новости компании о Изменения ведущей ячейки могут быть факторами риска для строгого COVID-19

Научное общество внимания COVID-19: клиника Mayo делала открытие которое смогло помочь объяснить почему некоторые людей которые получают зараженными с вирусом SARS-CoV-2 пострадать плохо пока другие чувствуют только слабо больными. Гипотеза, который нужно испытать мог ли рост выражения протеина контролируемого генетическими вариантами ACE2 и TMPRESS2 привести в повышенных подверженности COVID-19 и суровости пока уменшение могло иметь защитное влияние, согласно Ричард Weinshilboum, M.D., pharmacologist в центре для медицины Individualized на клинике Mayo.

Методология приняла 2 лет для того чтобы превратиться, задача которая леглась к Lingxin Zhang, Ph.D., исследователю в программе Pharmacogenomics центра. Подготовительные работы включили портняжничать клетки такие что открытая рамка чтения (ORF) смогла быть припаркована в индивидуальных клетках и маркировали так как были бы выражены изменения в аминокислотах зашифрованные вариантами неуверенной значительности, сложная клетчатая тренировка инженерства и биоинформатики выполненная в сотрудничестве с вычислительным и ДНК sequencing специалисты на клинике Mayo.

В исследовании которое опубликовало недавно в человеческой молекулярной генетике (DOI: 10.1093/hmg/ddac157), Zhang использовало высокий объем sequencing и сортируя клеток для того чтобы определить точно которые варианты повреждали и которые был методом not-a она ранее приложили к общим pharmacogenetic генам как CYP2C9, CYP2C19 и SLC01B1. Глубокий mutational просматривая подход использует «систему приземляясь пусковой площадки основанную на клетк» конструированную для того чтобы проанализировать сотни вариантов ORF гена missense в параллели и масштабируемой моде.

После того как пандемия COVID-19 поразила, это такая же платформа было использовано для того чтобы рассмотреть ACE2 и TMPRESS2, ключевые игроков во входе SARS-CoV-2 в ведущие ячейки. Информация теперь делается доступным к исследователям с доступом к обширным количествам терпеливых данных по исходов для того чтобы исследовать клинические причастности, говорит Weinshilboum.

Ось

На прошлое десятилетие, pharmacogenomics было интегрировано в электронный медицинский отчет (ЕЕ) через центр Mayo для медицины Individualized, которая финансировала исследование генетики. Докторам отправляют сигналами тревоги через ЕЕ когда они пишет рецепт для любого из больше чем 20 лекарств влияния которых знали генетические влияния, Weinshilboum говорит, пробуждая их рассматривать генетическое тестирование.

Оно известный за некоторое время что когда лекарственная терапия thiopurine под рассмотрением, например обработать лейков детства, генетическое тестирование хорошая идея с гена TPMT предусматривает инструкции для делать энзим (methyltransferase thiopurine) который ломает вниз с таких лекарств, говорит Weinshilboum. В противном случае, люди которые genetically TPMT недостаточные смогли закончиться вверх с 10-кратной более высокой концентрацией цитотоксического агента чем запланировано. Трагически, некоторые госпитализированные дети не выдержали в прошлом потому что они были обработаны с лекарством thiopurine без сперва испытывать для этих общих генетических изменений, он добавляют.

Среди pharmacogenes изучил в последние годы Zhang и Weinshilboum SLCO1B1, которое шифрует протеин который может плотно сжать понимание лекарств как статины и некоторые устные антидиабетические агенты (метаболизм и решение лекарства, DOI: 10.1124/dmd.120.000264). Пары также использовали глубокую mutational сканирование для того чтобы определить строго дискредитирующие варианты в генах CYP2C9 и CYP2C19 которые смогли привести в уменьшенном метаболизме лекарства (клинической и поступательной науке, DOI: 10.1111/cts.12758).

«Когда оно становилось ясным что вирус ответственный за COVID-19 должен прикрепиться в клетку и внедриться, и что эти 2 протеина [ACE2 и TMPRESS2] играют критическую роль в этом процессе… Д-р Zhang и я решил пойти назад и посмотреть более менее частые варианты и варианты неуверенной значительности в открытых рамках чтения этих генов и функционально охарактеризовать их,» Weinshilboum говорит.

Глубокая mutational сканирование была использована для того чтобы изучить функциональные причастности 433 missense вариантов 2 генов путем анализировать обилие зашифрованного протеина. Для ACE2, отчеты о Zhang, метод определили 8 из 127 вариантов которые сместили меньше чем 25% из типа дик выражения протеина. Для TMPRESS2, 19 из 157 вариантов isoform 1 и 13 149 вариантов isoform 2 сделали так. 4 варианта ACE2 показали 25% или большую высоту из выражения протеина.

Zhang использовал кодирование по цвету для того чтобы составить карту относительная стабильность вариантов протеина выраженных проектированными клетками. Миллиарды частных значений были проанализированы используя серию технологий, включая сортировать клетки, современная геномику, высокую ДНК объема sequencing, и алгоритм компьютера.

Методология смогла быть снабжена для того чтобы изучить много дополнительных генов, который включили в COVID-19 за ACE2 и TMPRSS2, говорит Zhang. Ее надежда что «ученые и врач-клиницисты через мир… используют эту информацию для того чтобы помочь их пациентам.»

Разнообразный набор данных

Ожидается, что к «очень быстро» проверяет международный консорциум с sequencing и клинические данными на много пациентов приводя гипотеза которые изменения ведущей ячейки факторы риска для инфекции COVID-19 и суровость так же, как ответ заболевание к терапии, говорит Weinshilboum. «Общие варианты относительно легки для того чтобы общаться с и важныйся деактивируют ли они протеин или для того чтобы дать вам больше из его чем большинство людей имеют.»

Если оно доказывает ценный посмотреть хозяина и не как раз последовательности постоянн видоизменяя вируса, то клиника Mayo будет среди первое для установки этого подхода в реальную практику, Weinshilboum говорит. «Мы пошли из нашего пути чтобы быть уверенным что варианты неуверенной значительности мы общались с не были как раз от европейских пациентов,» он также замечают.

Исследование выстучало данные по последовательности exome для 70 000 вопросов, который содержат в базе данных комплексирования генома (gnomAD), 30 000 чего был от населения меньшинства, говорит Weinshilboum. Эти были большей частью Афро-американские и испанские индивидуалы, по мере того как данные на большое количество восточных азиатов нет пока публично - доступные.

Будущие исследования исходов используя новооткрытую информацию о генетических вариантах ACE2 и TMPRESS2 могли показать кто на уникальном риске для COVID-19 и должны поэтому принять особенные меры предосторожности (например, более частое вакцинирование) и получить immunomodulating лекарства если они будут зараженными, то, он говорит. Фокус первоначально находился бы на взрослых но смогся бы также быстро перенести к педиатрической стороне.